低压造成的缺氧是高原环境对生物适应的zui大阻碍。在高等动物中，调控对缺氧环境应对的核心通路就是HIF (Hypoxia-inducible factors，缺氧诱导因子）信号通路。这个通路的关键蛋白是HIF蛋白家族，包括多个成员，但zui重要而且功能zui强的是HIF1蛋白。HIF蛋白家族每个成员都是有alpha, beta两个亚基构成，这两个亚基都是由不同的基因编码，比如说HIF1蛋白的两个亚基就是分别由HIF1A, ARNT (HIF1B) 两个基因编码。只有两个亚基结合在一起，才会形成有功能的核转录因子，然后调节下游一系列与缺氧应对相关的基因，包括红细胞生成，新血管生成，血管舒张，一氧化氮合成，细胞呼吸等。

为了迅速应对突发缺氧事件，HIF1蛋白的调控非常*。首先，无论缺氧与否，HIF1B基因恒定的表达和翻译，使得HIF1B蛋白 (beta亚基) 大量在细胞中积累。然而，HIF1A基因虽然同样恒定的表达与翻译，但是HIF1A蛋白 (apha亚基) 却无法在细胞中积累。因为PHD复合物监控着细胞內氧含量，不缺氧的情况下，PHD复合物传递信号给VHL等基因组成的泛素复合物，降解掉翻译出的alpha亚基，让它无法与beta亚基结合形成有功能的HIF1蛋白 (具体如下图所示)。但缺氧情况下，PHD复合物受到抑制，alpha亚基会立即积累并与beta亚基结合。这种机制的主要目的就是在突发缺氧的情况下，免除转录翻译以及蛋白积累的时间，迅速形成有功能的HIF1蛋白。

 

目前，对于动物的高原适应机制的研究，主要通过比较高原物种与它们的平原近亲之间的生理以及基因上的差异。由于并非所有物种都能找到平原对应近亲物种，而且并非所有高原动物都有比较高的研究价值，所以动物高原适应研究并不算非常多。目前有研究的物种包括以下几种：

 

牦牛：

 

牦牛是由平原上的黄牛进化而来的，而且牦牛和黄牛的亲缘关系非常近，它们并没形成生殖隔离，也就是说牦牛和黄牛杂交产生的后代是可育的，而且在尼泊尔和我国西藏等地确实存在大量的杂种牛。比较黄牛和牦牛的基因组，就可以得出牦牛高原适应的可能机制。目前发现，牦牛的许多与缺氧应激相关的基因受到了自然选择，包括HIF信号通路, 有氧呼吸，血管生成，血管大小调节等，这些受到自然选择的功能都与对氧气的运输与利用相关。关键的受到强自然选择的基因包括ADAM17, ARG2和MMP3。ADAM17和ARG2都有调控HIF1A基因的功能，主要影响HIF1A蛋白的稳定性。ARG2还是负责调控一氧化氮合成的重要基因。在生物体内，一氧化氮zui重要的功能就是血管舒张和抑制红血球凝集，这些都与氧气运输有关。此外，一氧化氮也与HIF1信号相互促进，HIF1蛋白促进一氧化氮的生成; 一氧化氮抑制PHD蛋白，促进HIF1蛋白的积累。MMP3是HIF1信号下游基因，参与很多生物过程，包括新血管生成等。总之，牦牛的高原适应主要与HIF1信号以及一氧化氮调控相关。

The yak genome and adaptation to life at high altitude : Nature Genetics : Nature Research

 

藏獒与西藏灰狼：

藏獒是狗的一种，和其他狗一样，都属于灰狼这一个物种的驯化亚种。通过比较适应不同海拔高度的藏獒以及狗，包括平原狗、海拔2000～3000米生活的云南狗、4000米的青海藏獒和5000米的西藏藏獒，发现藏獒的EPAS1基因和HBB基因受到强烈的自然选择。EPAS1就是编码HIF家族成员HIF2蛋白alpha亚基的基因，属于缺氧反应核心通路；而HBB则是编码血红蛋白beta链的基因，负责氧气运输。高原型EPAS1基因与平原型之间共有4个氨基酸发生了突变，实验证明，这些突变可能与减小血管阻力，促进血液流动相关。很多生活在较高海拔的狗尽管全基因组和藏獒差别很远，但EPAS1的基因型却和藏獒一致，可能是狗通过与藏獒杂交获得了高原适应的基因，然后这些基因型在种群中固定下来。

 

西藏灰狼是灰狼的一个野生亚种，通过比较西藏灰狼和平原灰狼，发现西藏灰狼的EPAS1, ANGPT1, 和 RYR2 三个基因受到强烈自然选择。ANGPT1是血管生成素，负责新血管生成，是HIF1信号的下游基因; RYR2则与心脏功能相关。总之，犬类动物大体上通过调节HIF通路及下游氧气运输相关的基因来适应高原环境。

 

Whole-genome sequencing of six dog breeds from continuous altitudes reveals adaptation to high-altitude hypoxia

PLOS Genetics: Hypoxia Adaptations in the Grey Wolf (Canis lupus chanco) from Qinghai-Tibet Plateau

 

金丝猴：

 

猴科疣猴亚科仰鼻猴属可统称为金丝猴，共包括亲缘关系极近的五个物种，都是濒危灵长类动物。它们栖息地海拔高度不一，非常适合研究高原适应。其中越金丝猴与黔金丝猴生活在海拔2000米以下，川金丝猴和缅金丝猴生活在海拔2000～4000米，滇金丝猴生活在海拔4000米以上。共检测出6个与川缅滇三种金丝猴高原适应共同相关的基因：RNASE4, CDT1, ARMC2, NT5DC1, R1, DNAH11. 这些大抵与血管发生，DNA修复，肺功能有关。

 

为了确认这些基因的功能，研究者特地比较了RNASE4和CDT1两个基因高原型与平原型功能上到底有什么不同。RNASE4高原型与平原型之间共有两个氨基酸的差别，其中第89位氨基酸，在其他哺乳动物和越黔两种金丝猴中都是天冬酰胺，但在川缅滇三种金丝猴中却突变成了赖氨酸；第128位，在其他哺乳动物和越黔两种金丝猴中是苏氨酸，在川缅滇三种金丝猴中却突变成了异亮氨酸。用人的静脉上皮细胞作为实验对象，发现RNASE4高原型可以有效提高静脉上皮细胞的血管发生能力。实验证明了RNASE4高原型可以提高血管生成的能力，而血管自然会增加供氧能力。CDT1主要功能是DNA修复，高原型与平原型之间只有一个氨基酸的差别，就是第537位氨基酸从丙氨酸突变成了缬氨酸。用人的海拉细胞系作为实验对象，发现高原型CDT1可以有效的抵御紫外线对细胞DNA造成的破坏。

川金丝猴不同群体分布的高度不同，研究滇金丝猴以及川金丝猴不同群体基因型的差别，研究者同样检测出了不同群体*的高原适应基因。BRCC3和RYR2是滇金丝猴与高海拔的川金丝猴共有的高原适应基因，功能分别是DNA修复和心脏功能。ATR是滇金丝猴*的高原适应基因，可以调控HIF1A的表达，而且实验证实ATR确实与缺氧耐受相关。ARNT（也就是HIF1B）是高海拔的川金丝猴*的高原适应基因。

 

Genomic analysis of snub-nosed monkeys (Rhinopithecus) identifies genes and processes related to high-altitude adaptation : Nature Genetics : Nature Research

 

此外，还有一些其它物种的研究结果，就不一一列举了。大体上高原适应总是落在缺氧核心通路HIF信号以及下游通路上，包括血红蛋白功能，血管功能，细胞呼吸功能，一氧化氮合成等。毕竟，高原适应的核心是缺氧适应，自然得靠HIF通路来搞定。